Den første linje i immunforsvaret mod invaderende patogener som bakterier er makrofager, immunceller, der opsluger ethvert fremmedlegeme, der krydser deres vej. Efter at have omsluttet det i intracellulære membranvesikler, en proces kaldet fagocytose, dræber makrofager deres bytte med syre. Det er dog endnu ikke helt forstået, hvordan forsuringsprocessen etableres. I deres søgen efter systematisk at studere proteiner, der transporterer kemikalier på tværs af cellulære membraner, karakteriserede forskere ved CeMM den kritiske rolle for transportøren SLC4A7 i denne proces, hvilket giver værdifuld ny indsigt for mange patologiske tilstande fra inflammation til kræft.
Blandt de mange forskellige slags immunceller, der patruljerer kroppen, er makrofager de første, når det kommer til at bekæmpe en fremmed trussel. Med deres fleksible og alsidige overflade opsluger de enhver mikroorganisme eller partikel, der kan være skadelig for organismens sundhed, og omslutter den i en intracellulær membranvesikel kaldet fagosomer. For at eliminere truslen og nedbryde den til dens bestanddele, skal fagosomets indre forsures effektivt og gradvist. For denne afgørende del af fagocytose skal makrofagerne gennemgå flere metaboliske ændringer, som endnu ikke er helt forstået.
Teamet af Giulio Superti-Furga, videnskabelig direktør for CeMM Research Center for Molecular Medicine ved det østrigske videnskabsakademi, opdagede i deres seneste undersøgelse, at et membranprotein, der tilhører familien af "solute carriers" (SLC'er)) spiller en essentiel rolle i fagocytose og fagosomforsuring. Deres arbejde blev offentliggjort i tidsskriftet Cell Host & Microbe.
SLC'er repræsenterer den største gruppe af transportproteiner, der er ansvarlige for bevægelsen af kemiske molekyler på tværs af cellulære membraner. Da fagocytose og forsuring af fagosomer kræver udveksling af ioner og næringsstoffer, antog forskerne i Superti-Furgas laboratorium, at SLC'er kan være afgørende for, at makrofager kan gennemgå disse processer. For at teste deres hypotese udviklede forskerne et essay med specielle celler, hvor de svækkede de 391 humane SLC-gener individuelt ved hjælp af CRISPR/Cas9-genredigeringsteknologi.
De celler, der hver bærer et enkelt defekt SLC-gen, blev efterfølgende testet på, hvordan de fungerede under fagocytose. Påfaldende nok, blandt alle SLC'er, var SLC4A7, en natriumbicarbonattransportør, den eneste, der viste sig at være essentiel for makrofager til at gennemgå fagocytose og forsuring. Celler med svækket SLC4A7 var ude af stand til at forsure deres fagosomer og reducerede som følge heraf deres evne til at dræbe bakterier.
Efter at have identificeret deres primære kandidat SLC4A7, undersøgte forskerne i samarbejde med laboratoriet for Nicolas Demaurex fra Universitetet i Genève yderligere og afslørede mekanismen, der forårsager den svækkede fagosomesyrning. "SLC4A7 er placeret på overfladen af makrofager og er nødvendig for bicarbonatimport fra miljøet til cellecytoplasmaet" forklarer Giulio Superti-Furga, seniorforfatter af undersøgelsen. "Den SLC4A7-drevne bicarbonatimport er essentiel for buffering af den cellulære pH under fagocytose. Hvis SLC4A7 gik tabt, førte aktiveringen af makrofager til akkumulering af protoner i deres cytoplasma, hvilket yderligere hæmmede forsuringen af fagosomer."
Resultaterne af denne undersøgelse giver ikke kun ny grundlæggende indsigt i den molekylære funktion af en af de vigtigste celler i immunsystemet. Da fagocytose spiller en væsentlig rolle i forskellige patologiske tilstande fra inflammation til kræft, er disse nye indsigter sandsynligvis af relevans ud over sammenhængen med infektionssygdomme. Bestræbelsen på at forstå de forskellige cellulære transportørers rolle, støttet af en bevilling fra European Research Council (ERC), har tilføjet en lille ny brik til det store og fascinerende puslespil, der kobler handel med kemiske stoffer til metabolisme og cellulær funktion.
