I kampen mod malaria er tiden måske nu på vores side.
Parasitten, der forårsager sygdommen, har sit eget indre ur, rapporterer Howard Hughes Medical Institutes efterforsker Joseph Takahashi og hans kolleger den 14. maj 2020 i tidsskriftet Science. Holdets resultater var baseret på eksperimenter i mus, mens et medfølgende papir fra biolog Steven Haases team ved Duke University rapporterer lignende fund i malariaparasitten, der inficerer mennesker.
Opdagelsen vælter årtiers konventionel visdom om malariaparasitten og øger muligheden for nye behandlinger for sygdommen i de kommende år. Malaria dræber omkring 400.000 mennesker om året på verdensplan og er fortsat en førende dødsårsag i mange tropiske nationer, især blandt små børn.
Forskere kunne potentielt udnytte parasittens biologiske rytmer til at forstyrre dens invasion af menneskers celler, siger Takahashi, en neuroforsker ved University of Texas Southwestern Medical Center. Tusindvis af parasittens gener tænder og slukker på en rytmisk måde, fandt han ud af, hvilket sandsynligvis påvirker en bred række af fysiologiske processer.
"Det er, som om hele parasitten er under dette 24-timers program," siger han. "Vi tror, at hvis vi kan finde ud af, hvad der styrer det program, ville vi have et nyt mål for at forsøge at hæmme parasittens livscyklus."
Spørgsmål om tid
Cirkadisk ure, som styrer stofskiftet i en daglig rytme, er vigtige i stort set alt levende, lige fra bakterier til planter og dyr. Men lidt er kendt om den rolle, daglige rytmer spiller i parasitter, som også skal kæmpe med deres værters ure.
I malaria vokser Plasmodium-parasitter inde i værtens røde blodlegemer og ødelægger dem, hvilket udløser feber og andre symptomer. Læger har længe bemærket, at disse feber er rytmiske og gentager sig hver 24., 48. eller 72. time afhængigt af arten af Plasmodium. Men videnskabsmænd har antaget, at parasitten blot følger sin værts 24-timers rytme.
Takahashi, der opdagede det genetiske grundlag for pattedyrs døgnur i 1990'erne, havde mistanke om, at parasitten kunne sætte sin egen rytme. Han og postdoc Filipa Rijo-Ferreira havde observeret noget lignende i en anden slags parasit.
Rijo-Ferreira og Takahashi opdagede i 2017, at parasitten, der forårsager sovesyge, har sin egen døgnrytme. I 2018 rapporterede de, at parasitten skifter værtens døgnur, så folk sover om dagen i stedet for om natten. Ideen om, at parasitter har interne ure, "eksploderede bare min fantasi," siger Rijo-Ferreira. Indtil da havde ingen rapporteret om en sådan timingmekanisme hos en parasit. Derefter virkede malaria, med dens cykelfeber, som det mest lovende sted at se.
Takahashi og Rijo-Ferreira, som var pionerer i projektet i laboratoriet, udførte en række eksperimenter med mus og malariaparasitten, der inficerer dem, Plasmodium chabaudi. Først demonstrerede de, at parasittens rytme fortsætter i konstant mørke og uanset værtsfodring, hvor 4.000 af parasittens omkring 5.000 gener cykler i deres aktivitetsniveauer. Derefter viste de, at parasitten kan ændre sin daglige rytme, og at dens rytme fortsætter selv hos mus, der er genetisk ændret til ikke at have deres egen rytme.
Gruppens opdagelse af et ur, der kontrollerer værtspatogen-dynamikken fremhæver "den fundamentale og ekspansive rolle, som døgnure spiller for menneskers sundhed og sygdom," siger Duke's Haase, hvis teams resultater i samme udgave af Science demonstrerer en intern rytme hos en malariaparasitart, der inficerer mennesker, Plasmodium falciparum.
Haase og Takahashi opdagede ved et tilfælde, at de arbejdede med det samme spørgsmål ved hjælp af forskellige malariaparasitarter, og de koordinerede sig for at offentliggøre deres resultater sammen. "Det var en fænomenal handling af kollegialitet," siger Haase.
Stop uret
I sidste ende vil forskerne kaste en skruenøgle i parasittens urværk. Haase håber, at hans og Takahashis hold vil finde ud af, hvordan værts- og parasittrytmerne interagerer, hvilket afslører nye mål for terapier. Det er "måneskuddet", siger han.
Der er i øjeblikket ingen stoffer, der retter sig mod døgnuret, men ideen vinder indpas, siger Takahashi. Hvad mere er, "effektiviteten af forskellige lægemidler varierer med tidspunktet på dagen," siger han. For eksempel tages nogle kolesterolsænkende lægemidler sidst på dagen for bedre at arbejde med vores døgnrytme, da kolesterol primært produceres om natten.
I tilfælde af malaria viser Plasmodium-parasitter allerede tegn på resistens over for eksisterende lægemidler. Den nye undersøgelse åbner forhåbentlig døren til "at undersøge, om tidspunktet, hvorpå du giver et lægemiddel, kan gøre det mere effektivt," siger Rijo-Ferreira.
