Forskere har afsløret en måde at udrydde parasitiske orme ved at forhindre dem i at bruge alternative metabolismeveje leveret af bakterier, der lever i dem, ifølge nye resultater offentliggjort i dag i eLife.
Undersøgelsen har identificeret tre potentielle lægemidler, der er aktive mod parasitormen Brugia malayi (B. malayi), en førende årsag til handicap i udviklingslandene.
Seneste tal fra 2015 tyder på, at 40 millioner mennesker i verden har lymfatisk filariasis (elefantitis) forårsaget af orme som B.malayi, med en anslået en milliard mennesker i fare. Den nuværende indsats for forebyggelse og behandling er afhængig af et lille udvalg af lægemidler, men disse har begrænset effektivitet og skal tages i 15 år, og der er en ny trussel om lægemiddelresistens.
"En alternativ strategi til forebyggelse af lymfatisk filariasis har været at bruge traditionelle antibiotika til at målrette mod bakterier, der lever i de fleste filariale orme," forklarer hovedforfatter David Curran, Research Associate ved Hospital for Sick Children (SickKids) i Toronto, Canada. "Disse bakterier, fra slægten Wolbachia, er specifikke for hver orm og er kendt for at være afgørende for, at ormene kan overleve og formere sig."
Selv om det er en levedygtig strategi at målrette mod Wolbachia-bakterien med antibiotika, tilføjer Curran, at lange behandlingstider og uegnetheden af disse antibiotika til gravide kvinder og børn forhindrer deres udbredte brug, og der er fortsat et presserende behov for at identificere nye mål for behandlinger. I denne undersøgelse kiggede han og hans kolleger på at målrette mod både ormen og bakterierne ved at identificere de essentielle biologiske processer, som de bakterier, ormen er afhængige af.
For at gøre dette byggede de en model af alle de metaboliske veje, der finder sted i ormen og i dens fastboende bakterier. De ændrede derefter systematisk forskellige komponenter i modellen, såsom iltniveauer, glukoseniveauer og hvilke enzymer der blev aktiveret, for at se virkningerne på ormens vækst. Deres endelige model inkluderede 1.266 metaboliske reaktioner, der involverede 1.252 metabolitter og 1.011 enzymer knyttet til 625 gener.
For at klare de forskellige næringsforhold tilpassede ormen sin brug af forskellige metaboliske veje - inklusive dem, der leveres af Wolbachia-bakterien - gennem de forskellige stadier af dens livscyklus. For at se hvilke af de metaboliske reaktioner, der var kritiske for overlevelse og reproduktion, fjernede holdet nogle af de mulige veje fra modellen. De identificerede 129 metaboliske reaktioner, der bremsede væksten til mindre end 50 % af basislinjeniveauet. Af disse var 50 metaboliske processer leveret af Wolbachia-bakterien.
Efter at have identificeret disse essentielle metaboliske reaktioner, søgte holdet efter lægemidler, der kunne blokere vigtige molekyler, der var involveret i at aktivere disse reaktioner, ved at bruge databaser over eksisterende lægemidler og deres mål. De identificerede tre lægemidler: fosmidomycin, et antibiotisk og potentielt antimalariamiddel; MDL-29951, en behandling, der testes for epilepsi og diabetes; og tenofovir, som er godkendt til behandling af hepatitis B og HIV. Disse lægemidler reducerede antallet af Wolbachia-bakterier pr. orm med henholdsvis 53 %, 24 % og 30 %.
"Vi fandt også ud af, at to af stofferne, fosmidomycin og tenofovir, reducerede ormens reproduktionsevne," forklarer co-senior forfatter Elodie Ghedin, tidligere professor i biologi og professor i epidemiologi ved New York University, og nu seniorforfatter. Efterforsker ved National Institutes of He alth, Maryland, USA."Fosmidomycin så også ud til at påvirke bevægelsen i ormene."
"Alle tre af de testede lægemidler ser ud til at virke mod voksne B. malayi-orme ved at påvirke metabolismen af ormene selv eller deres hjemmehørende bakterier," konkluderer co-senior forfatter John Parkinson, Senior Scientist, Molecular Medicine-programmet, SickKids, og lektor, biokemi og molekylær og medicinsk genetik, University of Toronto. "Dette validerer vores model som en realistisk konstruktion af de metaboliske processer i disse invaliderende parasitter og antyder, at dens brug kan give yderligere terapeutiske mål med mere forskning."
