Korte RNA-molekyler kan bruges som medicin. Deres effektivitet er baseret på den genetiske information, de bærer: terapeutisk RNA kan binde sig til kroppens eget RNA og dermed påvirke, hvordan det fungerer. Det er dog kun en håndfuld af sådanne lægemidler, der er tilgængelige indtil videre.
"Det er primært, fordi det er svært at få RNA-molekylerne til netop det organ i kroppen, hvor de skal træde i kraft. I øjeblikket er det den største hindring i udviklingen af RNA-lægemidler," siger Jonathan Hall, professor i Farmaceutisk kemi ved ETH Zürich. Sammen med Daniel Schümperli, emeritusprofessor fra Universitetet i Bern, og kolleger fra ETH, Universitetshospitalet Zürich og Triemli Hospital Zürich er det nu lykkedes ham at udvikle et RNA-molekyle, der kan kompensere for effekten af genmutationer i knoglemarvsceller.
Denne terapeutiske tilgang kunne en dag anvendes på en sjælden arvelig sygdom kaldet erytropoietisk protoporfyri (EPP), som rammer mennesker, hvis mor og far begge har en genetisk disposition for sygdommen. De, der lider af EPP, oplever en smertefuld følsomhed over for sollys.
Genmutationer får kroppen af disse patienter til at producere mindre af et bestemt enzym, ferrochelatase. Ferrochelatase er central for produktionen af hæmoglobin, det protein, der transporterer ilt i blodet og får det til at se rødt ud. Denne ferrochelatase-mangel får et metabolisk molekyle, protoporphyrin, til at akkumulere i de røde blodlegemer. Protoporphyrin reagerer på stråler af synligt lys og danner molekyler, der angriber væv og kan forårsage smertefuld betændelse, når patienten udsættes for sollys eller et stærkt kunstigt lys.
Fusionsmolekyle vist sig at være effektivt
Hall og hans kolleger udviklede adskillige korte RNA-molekyler, som binder sig til RNA-kopien af ferrochelatase-genet i kroppens celler. I cellekulturforsøg identificerede de visse molekyler, der var i stand til at genoprette en tilstrækkelig produktion af enzymet og dermed kompensere for de negative virkninger af de kendte EPP-genmutationer.
Udvikling af RNA-molekylet var imidlertid kun den første del af opgaven. "Dette molekyle skal også være i stand til at nå det rigtige organ i kroppen og derfra trænge ind i det indre af cellerne," siger Hall. I tilfælde af EPP er disse blodstamcellerne i knoglemarven. Til dette formål fusionerede forskerne et af RNA-molekylerne med forskellige kemisk aktive forbindelser, som de testede i en musemodel af EPP. De identificerede ét fusionsmolekyle - RNA-molekylet fusioneret med kolesterol - som var i stand til at kompensere for genmutationen i denne dyremodel.
Undersøgelsen er endnu ikke afsluttet
Hall understreger, at det er for tidligt at mærke det molekyle, han har identificeret som et RNA-lægemiddel. Ved at demonstrere, at sådanne molekyler kan bruges til at øge mængden af funktionel ferrochelatase i mus, er forskerne kun på et tidligt stadium af deres arbejde."Dette er det første skridt, og det viser, at vores tilgang lover," siger Hall. Dernæst skal forskerne optimere fusionsmolekylet eller identificere andre fusionsmolekyler, der er endnu mere effektive, forklarer han og tilføjer, at de også kræver yderligere, mere raffinerede musemodeller til EPP-sygdommen. Yderligere forskning er afgørende for at finde en optimal lægemiddelkandidat, hvis virkning derefter kan undersøges på mennesker.
