Celler sender signaler gennem enzymkaskader, hvor det ene enzym sender signalet til det næste. I sådanne kaskader er det afgørende, at enzymet genkender de rigtige substrater for at sikre, at for eksempel et hormon aktiverer de rigtige cellulære aktiviteter. Proteinkinaser, enzymerne i sådanne kaskader, er sædvanligvis ikke tilstrækkeligt specifikke i sig selv, og derfor er de afhængige af andre proteiner til fysisk at forbinde dem med de rigtige substrater.
"I øjeblikket beskriver vi signalerende enzymer med ligninger udviklet for metaboliske enzymer," forklarer Magnus Kjærgaard."Stofskifteenzymer, der laver energi til vores kroppe, skal for eksempel behandle mange substrater i minuttet. Derimod fungerer signalenzymer som switches, og de behøver ofte kun at omdanne et enkelt substrat for at have en effekt. Derfor er ligningerne udviklet til beskrive metaboliske enzymer, der er mindre relevante for signalering af enzymer."
I mere end hundrede år har biokemikere beskrevet enzymernes aktivitet ved hjælp af Michaelis-Menten-ligningen, som beskriver, hvordan aktiviteten stiger med øget substratligning. Når enzymet er forbundet med dets substrat, er det lige meget, hvor meget substrat der er til stede. I stedet afhænger reaktionshastigheden af, hvordan enzymet er forbundet med substratet og dermed af forbindelsesmolekylet. Indtil nu har vi ikke haft nogen beskrivelse af, hvordan strukturen af sådanne molekyler påvirkede enzymatiske reaktioner.
"Norm alt er spørgsmålet, du forsøger at besvare, hvilken grafform der beskriver enzymaktiviteten. Vi havde et meget mere grundlæggende problem," siger førsteforfatter Mateusz Dyla. "Hvad skal vi sætte på X-aksen i stedet for koncentration?"
Konnektormolekyler styrer cellulær signalering
Forfatterne lavede et modelsystem, hvor de kunne ændre forbindelsen mellem enzymet og substratet. De brugte dette til at måle, hvordan længden af en fleksibel konnektor påvirker den første runde af katalyse af enzymet, som fandt sted i millisekunder. Til sidst endte de med en ligning, der beskriver, hvordan enzymets hastighed afhænger af sammenhængen mellem enzym og substrat. Denne ligning antydede, at forbindelsesmolekyler spiller en overset rolle i styringen af cellulær signalering.
Forbindelsen mellem enzym og substrat påvirker også, hvilke substrater enzymet foretrækker. Substrater, der ligner hinanden, kan være meget forskellige, når enzymet kun behandler et enkelt forbundet substrat.
"Det er ligesom forskellen mellem, hvor lang tid det tager mig at spise en enkelt hotdog, og hvor mange hotdogs jeg kan spise over en hel uge," forklarer Magnus."I løbet af en uge vil jeg være begrænset af, hvor hurtigt jeg kan fordøje hotdogsene. Det er irrelevant for den tid, det tager at spise den første hotdog. Derfor giver de to typer målinger forskellige resultater. Hvis man vil forstår kinase-switches, skal du fokusere på den første runde af katalyse."
På lang sigt kan dette få konsekvenser for udviklingen af lægemidler rettet mod kinaser i f.eks. cancer. Mateusz forklarer: "Vi håber, at det en dag vil være muligt at lave lægemidler, der ikke kun retter sig mod enzymet, men også målretter mod, hvordan det er forbundet med dets substrat."
