Kræftbehandlinger involverer nogle gange lægemidler, der medierer nedbrydningen af specifikke intracellulære proteiner, der deltager i kræftdannelse og spredning. Proteolyse-målrettede kimærer eller PROTAC'er er en lovende type protein-nedbrydende molekyler, men deres effektivitet er blevet udfordret af deres begrænsede evne til at akkumulere inde i celler.
I denne undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications udviklede et hold ledet af forskere ved Baylor College of Medicine en forbedret type PROTAC, der har forbedret intracellulær akkumulering og funktioner, ikke kun som en nedbryder, men også som en hæmmer af målproteinet. Denne spændende opdagelse førte til en nyligt finansieret forskningsbevilling fra National Cancer Institute (NCI) scoret i top en percentil. Forskerne håber, at deres arbejde kan bruges til at udvikle optimale PROTAC'er til kliniske anvendelser i fremtiden.
"PROTAC'er er molekyler lavet af to dele: den ene binder til målproteinet, og den anden binder til enzymet ubiquitinligase. De to dele er forbundet af en kemisk linker," sagde den tilsvarende forfatter Dr. Jin Wang, associeret professor i farmakologi og kemisk biologi og i molekylær og cellulær biologi ved Baylor.
Når PROTAC binder til sit målprotein og ubiquitinligasen, vil ligasen binde ubiquitingrupper til overfladen af målproteinet, som mærker det til nedbrydning af proteasomet inde i cellen.
Wang og hans kolleger var interesserede i at forbedre PROTAC's evne til at nedbryde målproteiner inde i celler. Ud fra deres mange års ekspertise inden for organisk kemi og kemisk biologi eksperimenterede de med forskellige kemiske bindemidler for at bestemme, hvordan de påvirkede PROTAC's effektivitet. Utroligt opdagede de, at en specifik type kemi kan forbedre PROTAC's intracellulære akkumulering.
At lave en forbedret PROTAC
Forskerne arbejdede med et velkendt mål for PROTAC, enzymet Brutons tyrosinkinase (BTK). De brugte forskellige typer bindemidler - reversibel ikke-kovalent, reversibel kovalent og irreversibel kovalent - til at konstruere PROTAC'er, der målrettede BTK.
"Da vi sammenlignede de forskellige konstruktioner med hensyn til deres evne til at nedbryde BTK, var vi glade for at opdage, at det cyano-acrylamid-baserede reversible kovalente kemiske bindemiddel væsentligt forbedrede den intracellulære akkumulering og mål-engagement af PROTAC'er, meget bedre end andre," sagde medforfatter Dr. Wen-Hao Guo, en postdoktor i Wang-laboratoriet.
"Yderligere udviklede vi RC-1, en reversibel kovalent BTK PROTAC, der var effektiv som både en BTK-hæmmer og nedbryder," sagde medforfatter Dr. Xiaoli Qi, assisterende professor i farmakologi og kemisk biologi ved Baylor. "Dette repræsenterer en ny virkningsmekanisme for PROTAC'er. Vores arbejde antyder muligheden for, at denne strategi til at forbedre PROTAC'er kan anvendes til at målrette mod andre molekyler."
